Zu Beginn des 20. Jahrhunderts bewegte sich Otto van Rees im Kreis der internationalen Moderne (Fauvismus, Kubismus, Dadaismus) und arbeitete mit Avantgardisten wie Jan Toorop, Kees van Dongen und Jean Arp zusammen. Van Rees wuchs in einem intellektuellen, sozial engagierten und freidenkerischen Umfeld auf. Er erhielt seinen ersten Malunterricht bei Jan Toorop und Herman Heijenbrock und malte zunächst im neoimpressionistischen Stil. 1904, als er zwanzig war, reiste er auf Toorops Anraten nach Paris – dicht gefolgt von seiner Freundin Catharine (Adya) Duthil, einer Textilkünstlerin. Er mietete einen Raum im berühmten Ateliergebäude Bateau-Lavoir, wo er Braque und Picasso kennenlernte. Der Malstil von Van Rees änderte sich zwischen 1909 und 1912. Er ließ den Neoimpressionismus hinter sich und machte einer abstrakteren Arbeitsweise Platz. Während dieser Zeit war er aktiv mit den Pariser Avantgardisten wie Henri Le Fauconnier, Lodewijk Schelfhout, Piet Mondriaan, Fernand Léger und Jacoba van Heemskerck verbunden, die er im Haus des Kunstkritikers und Malers Conrad Kickert kennenlernte.
Während des Ersten Weltkriegs zogen Van Rees und Adya, die er 1909 heiratete, nach Ascona in der Schweiz, um sich in der freigeistigen Künstlerkolonie Monte Verita niederzulassen. Van Rees kam mit Hans Arp in Kontakt, mit dem er und Adya 1915 in einer Galerie in Zürich ausstellten. Adya stellte Stickereien nach avantgardistischen Motiven aus und Van Rees zeigte Arbeiten, für die er Collagen aus Materialien wie alten Zeitungen, Zigarettenschachtelstücken, Pappe und Silberpapier anfertigte. Aufgrund ihres unkonventionellen Charakters erregte die Ausstellung großes Aufsehen und gilt als Ausgangspunkt des Dadaismus. Allerdings machte Van Rees nicht lange damit weiter. Er kehrte nach Paris zurück, wo er unter den Einfluss des Kubismus geriet.
1919 reisten Van Rees und seine Frau erneut in die Niederlande, nachdem sie auf dem Weg nach Ascona in Frankreich in einen Zugunfall verwickelt waren, bei dem ihre älteste Tochter Aditya ums Leben kam. Der schwer verletzte Van Rees konnte anderthalb Jahre lang nicht zum Pinsel greifen und als er wieder mit dem Malen begann, war die Zeit des Experimentierens vorbei. Beeinflusst von Malern der Mons-Schule kehrte er zur Figuration zurück und konzentrierte sich auf die Malerei von Porträts und französischen Landschaften im verträumten Stil.
Von 1923 bis 1927 lebte Van Rees mit seiner Familie im Klein Kasteel in Deurne, das er vom örtlichen Allgemeinmediziner Hendrik Wiegersma gemietet hatte. Van Rees inspirierte den Arzt zur Entwicklung seines künstlerischen Talents, so dass er sich neben einer florierenden Allgemeinpraxis auch einen Namen als expressionistischer Künstler machte. Das Klein Kasteel und das Haus von 'De Wieger', das Wiegersma 1922 erbauen ließ, wurden zum Treffpunkt zahlreicher Künstler wie Charley Toorop, Jan Sluijters, Leo Gestel, Theo van Doesburg, Jan Mankes und Else Berg.
In den frühen 1930er Jahren schloss sich Van Rees in Paris der Gruppe Cercle et Carré an, einer Künstlergruppe, die sich gegen den Surrealismus wandte. Van Rees schafft wieder kubistische Werke, jetzt jedoch abstrakter als zuvor. Die Wirtschaftskrise von 1929 hatte der Familie finanzielle Probleme bereitet und die Beziehung des Paares unter Druck gesetzt. Während Adya mit ihrem Sohn abwechselnd in Paris und Ascona lebte, führte Van Rees ein Wanderleben.
Durch Vermittlung seines Schwiegersohns erhielt er Mitte der 1930er Jahre Zugang zu einem Atelier in Utrecht. Dort arbeitete er als Designer für das Monatliches Journal for Katholischer Wiederaufbau, ein Kulturmagazin für katholische Jugendliche, das im Büro unter dem Studio herausgegeben wurde. In der Utrechter Zeit konzentrierte sich Van Rees hauptsächlich auf das Malen von Porträts, Stillleben und religiösen Szenen.
In den 1950er Jahren reiste er erneut, unter anderem nach Griechenland und Jugoslawien. Sein Werk wurde erneut gewürdigt und 1956 organisierte das Museum für Neue Religiöse Kunst (heute Museum Catharijneconvent) in Utrecht eine große Retrospektivausstellung. Van Rees hat eine wichtige Rolle in der niederländischen Kunstwelt gespielt, nicht nur wegen seiner Arbeit, in der es viel Raum für Experimente gab – sein Oeuvre spiegelt die Entwicklungen in der bildenden Kunst seit der Jahrhundertwende wider – sondern auch als Vermittler.